ไขปริศนาความหิว: วิทยาศาสตร์เบื้องหลังความอยากอาหารและการควบคุมน้ำหนักด้วยยา GLP-1

ในตอนพิเศษนี้ Andrew Huberman ได้ต้อนรับ Dr. Zachary Knight ผู้เชี่ยวชาญด้านสรีรวิทยาและประสาทวิทยา เพื่อเจาะลึกวิทยาศาสตร์เบื้องหลังความหิว ความกระหายน้ำ และกลไกการทำงานของยาต้านโรคอ้วนรุ่นใหม่

ระบบควบคุมความหิวของสมอง: สั้นและยาว

Dr. Knight อธิบายว่าสมองของเรามีระบบควบคุมการกินอาหาร 2 ระบบหลัก:

• ระบบระยะสั้น (Brainstem): ทำงานในช่วงเวลาของมื้ออาหาร (10-20 นาที) รับสัญญาณจากลำไส้ เช่น การยืดตัวของกระเพาะอาหารและฮอร์โมน CCK เพื่อตัดสินใจว่าจะหยุดกินเมื่อใด การทดลองในหนูที่ถูกตัดสมองส่วนหน้าออก (decerebrate rat) แสดงให้เห็นว่าก้านสมองยังคงสามารถควบคุมขนาดของมื้ออาหารได้
• ระบบระยะยาว (Forebrain - Hypothalamus): ทำงานในระดับสัปดาห์ถึงปี ติดตามระดับไขมันและพลังงานสำรองในร่างกาย และส่งสัญญาณกลับไปปรับการทำงานของก้านสมอง เพื่อให้พฤติกรรมการกินสอดคล้องกับความต้องการพลังงานระยะยาว

การค้นพบ 'เลปติน' ฮอร์โมนไขมัน

สัญญาณสำคัญที่สมองใช้ติดตามระดับไขมันในร่างกายคือฮอร์โมน เลปติน (Leptin) ซึ่งถูกค้นพบในปี 1994 โดย Jeff Friedman เรื่องราวเริ่มต้นจากหนูทดลองใน Jackson Labs ที่มีภาวะอ้วนผิดปกติอย่างมาก นักวิทยาศาสตร์ Doug Coleman สันนิษฐานว่ามีฮอร์โมนหมุนเวียนที่ควบคุมความอยากอาหาร และจากการทดลองเชื่อมระบบไหลเวียนเลือดของหนูอ้วน 2 สายพันธุ์ พบว่าหนูสายพันธุ์หนึ่ง (OB mouse) น้ำหนักลดลงอย่างมากเมื่อเชื่อมกับอีกสายพันธุ์ (DB mouse) นำไปสู่การค้นพบว่า OB mouse ขาดฮอร์โมนเลปติน และ DB mouse ขาดตัวรับเลปติน

เลปตินผลิตจากเนื้อเยื่อไขมัน และระดับเลปตินในเลือดจะแปรผันตรงกับปริมาณไขมันในร่างกาย ส่วนตัวรับเลปตินจะแสดงออกเกือบเฉพาะในสมอง โดยเฉพาะบริเวณที่ควบคุมความอยากอาหาร เมื่อน้ำหนักลดลง ระดับเลปตินจะลดลง ส่งสัญญาณให้สมองเข้าใจว่ากำลังอดอาหาร ซึ่งกระตุ้นให้เกิดความหิวเพิ่มขึ้น ลดการใช้พลังงาน และลดอุณหภูมิร่างกาย

ทำไมยาเลปตินถึงไม่เวิร์คในตอนแรก?

แม้เลปตินจะเป็นฮอร์โมนสำคัญ แต่การใช้ยาเลปตินเพื่อลดน้ำหนักในมนุษย์กลับไม่ประสบความสำเร็จเท่าที่ควร เนื่องจากผู้ป่วยโรคอ้วนส่วนใหญ่ไม่ได้มีระดับเลปตินต่ำ แต่กลับมีระดับเลปตินสูง ซึ่งบ่งชี้ถึงภาวะ 'ดื้อเลปติน' (Leptin Resistance) คล้ายกับภาวะดื้ออินซูลินในผู้ป่วยเบาหวาน อย่างไรก็ตาม เลปตินอาจมีประโยชน์ในระยะยาวสำหรับผู้ที่ลดน้ำหนักได้แล้ว เพื่อช่วยรักษาน้ำหนักไม่ให้กลับมาเพิ่มขึ้น

เซลล์ประสาท AGRP: ผู้คาดการณ์ความอิ่มก่อนกิน

ในไฮโปทาลามัส มีกลุ่มเซลล์ประสาทที่เรียกว่า AGRP neurons ซึ่งมีความสำคัญอย่างยิ่งต่อระยะ 'แสวงหาอาหาร' (appetitive phase) หรืองานวิจัยของ Dr. Knight พบว่าเซลล์ประสาท AGRP สามารถ 'คาดการณ์' ปริมาณอาหารที่หนูจะกินได้ภายในไม่กี่วินาทีหลังจากที่หนูเห็นและได้กลิ่นอาหาร กลไกนี้ช่วยให้กระบวนการอิ่มเริ่มขึ้นก่อนที่อาหารจะถูกย่อยและส่งสัญญาณไปยังสมอง ซึ่งแสดงให้เห็นว่าสมองเป็นอวัยวะที่คาดการณ์อนาคตอยู่ตลอดเวลา

พันธุกรรม สิ่งแวดล้อม และโรคอ้วน

น้ำหนักตัวของมนุษย์มีความเป็นพันธุกรรมสูงถึง 80% ซึ่งหมายความว่าคนเรามีแนวโน้มทางพันธุกรรมที่แตกต่างกันในการสะสมไขมัน อย่างไรก็ตาม การระบาดของโรคอ้วนในช่วง 50-75 ปีที่ผ่านมา ไม่ได้เกิดจากการเปลี่ยนแปลงทางพันธุกรรม แต่เกิดจากการเปลี่ยนแปลงของสิ่งแวดล้อม โดยเฉพาะอย่างยิ่งการเข้าถึงอาหารแปรรูปสูง (Ultra-processed food) ได้ง่ายและราคาถูก

งานวิจัยที่น่าสนใจของ Kevin Hall จาก NIH แสดงให้เห็นว่า แม้คนจะให้คะแนนความน่ากินของอาหารแปรรูปสูงและอาหารธรรมชาติเท่ากัน แต่พวกเขากลับกินอาหารแปรรูปสูงในปริมาณที่มากกว่าและน้ำหนักเพิ่มขึ้น สมมติฐานคืออาหารแปรรูปสูงถูกออกแบบมาให้มีสัดส่วนไขมัน น้ำตาล และโปรตีนที่กระตุ้นให้กินได้เรื่อยๆ อีกทั้งอาหารธรรมชาติยังมีปริมาณและไฟเบอร์มากกว่า ทำให้รู้สึกอิ่มได้เร็วกว่า

Dr. Knight ยังเสนอสมมติฐานว่าการรับประทานอาหารธรรมชาติและแยกส่วนประกอบ (เช่น เนื้อสัตว์ ผัก) อาจช่วยให้สมองเรียนรู้ความสัมพันธ์ระหว่างรสชาติ สารอาหาร (โปรตีน ไขมัน คาร์โบไฮเดรต) และความอิ่มได้ดีขึ้น ทำให้ร่างกายสามารถควบคุมปริมาณการกินได้เหมาะสมกับความต้องการพลังงาน

ยา GLP-1: การปฏิวัติการลดน้ำหนัก

เรื่องราวของยา GLP-1 เริ่มต้นจากการค้นพบ 'Incretin Effect' ในทศวรรษ 1920 ซึ่งพบว่าการกินน้ำตาลทางปากกระตุ้นการหลั่งอินซูลินได้มากกว่าการฉีดเข้าเส้นเลือด แสดงว่ามีสารจากลำไส้ที่ช่วยกระตุ้นการทำงานของอินซูลิน สารนั้นคือ GLP-1 (Glucagon-like peptide 1)

ปัญหาคือ GLP-1 ตามธรรมชาติมีครึ่งชีวิตสั้นมาก (ประมาณ 2 นาที) ทำให้ไม่สามารถนำมาใช้เป็นยาได้ แต่การค้นพบเปปไทด์ที่คล้าย GLP-1 ในสัตว์เลื้อยคลาน Gila monster ซึ่งมีครึ่งชีวิตยาวนานกว่า ได้นำไปสู่การพัฒนายา GLP-1 รุ่นแรกๆ เช่น Exenatide (ครึ่งชีวิต 2 ชม.)

การพัฒนาต่อมาได้นำไปสู่ยาที่มีครึ่งชีวิตยาวนานขึ้นเรื่อยๆ:

• Liraglutide (ครึ่งชีวิต 13 ชม.): เริ่มเห็นผลการลดน้ำหนัก 7-10%
• Semaglutide (Ozempic/Wegovy) (ครึ่งชีวิต 7 วัน): ลดน้ำหนักได้ถึง 16% ในเวลาประมาณ 1 ปี

ยา GLP-1 ออกฤทธิ์โดยการกระตุ้นตัวรับ GLP-1 ในสมอง โดยเฉพาะบริเวณก้านสมอง (Area Postrema และ Nucleus of the Solitary Tract) ซึ่งเป็นบริเวณที่กำแพงสมอง-เลือดอ่อนแอ ทำให้ยาสามารถเข้าถึงได้ง่าย กลไกหลักคือการลดความอยากอาหาร

แม้จะมีผลข้างเคียงเรื่องคลื่นไส้ในช่วงแรก แต่ร่างกายสามารถปรับตัวได้ ยา GLP-1 ได้รับการพิสูจน์แล้วว่าปลอดภัยและมีประโยชน์ต่อสุขภาพหัวใจและหลอดเลือดอย่างไม่คาดคิด โดยพบว่าสามารถลดความเสี่ยงของโรคหัวใจวายและหลอดเลือดสมองได้ แม้กระทั่งก่อนที่น้ำหนักจะลดลงอย่างมีนัยสำคัญ ซึ่งอาจเป็นผลมาจากฤทธิ์ต้านการอักเสบ

อนาคตของยาต้านโรคอ้วน

วงการยาตื่นตัวอย่างมากในการพัฒนายาต้านโรคอ้วนรุ่นใหม่ๆ แนวโน้มคือ 'GLP-1 Plus' คือการรวมเป้าหมายหลายตัวเข้าด้วยกัน

• Tirzepatide (Mounjaro/Zepbound): เป็นยาแบบ Dual Agonist ที่กระตุ้นทั้งตัวรับ GLP-1 และ GIP (Glucose-dependent insulinotropic polypeptide) ซึ่งให้ผลลดน้ำหนักได้ดีกว่า (ประมาณ 21%) และมีผลข้างเคียงเรื่องคลื่นไส้น้อยลง เนื่องจาก GIP มีฤทธิ์ต้านอาการคลื่นไส้
• Triple Agonist (ของ Eli Lilly): อยู่ในระยะทดลองทางคลินิกเฟส 3 ซึ่งกระตุ้นตัวรับ GLP-1, GIP และ Glucagon (ซึ่งช่วยเพิ่มการใช้พลังงาน) ผลการทดลองเฟส 2 พบว่าสามารถลดน้ำหนักได้สูงถึง 25% ซึ่งเทียบเท่ากับการผ่าตัดลดขนาดกระเพาะ
• ยาจาก Amgen (AMG 133): เป็นแอนติบอดีที่ออกฤทธิ์ต่อ GLP-1 และยับยั้งตัวรับ GIP มีครึ่งชีวิตยาวนาน ทำให้ฉีดเพียงเดือนละครั้ง และผู้ป่วยสามารถรักษาน้ำหนักที่ลดลงได้นานถึง 6 เดือนหลังหยุดยา

Dr. Knight มองโลกในแง่ดีว่าในอนาคตจะมีตัวเลือกยาต้านโรคอ้วนที่หลากหลายและมีประสิทธิภาพมากขึ้น ซึ่งจะช่วยให้ผู้คนสามารถจัดการน้ำหนักและสุขภาพได้อย่างปลอดภัย

โดปามีน: เกี่ยวกับ 'ความอยาก' ไม่ใช่ 'ความสุข'

Dr. Knight ได้อธิบายบทบาทของโดปามีนที่อาจแตกต่างจากความเข้าใจทั่วไป โดยโดปามีนไม่ได้เกี่ยวข้องกับ 'ความสุข' (Liking) จากอาหารโดยตรง แต่เกี่ยวข้องกับ 'ความอยาก' (Wanting) แรงจูงใจในการแสวงหาอาหาร และการเรียนรู้

• แรงจูงใจ: โดปามีนช่วยกระตุ้นให้เราลงมือทำเพื่อได้มาซึ่งอาหาร โดยเฉพาะเมื่อต้องใช้ความพยายามสูง
• การเรียนรู้: โดปามีนสำคัญต่อการเรียนรู้ 2 ระดับ:
1. รวดเร็ว: เรียนรู้ว่าสัญญาณภายนอก (เช่น ป้ายร้านอาหาร) บ่งบอกถึงการมีอยู่ของอาหาร
2. ช้า: เรียนรู้ความสัมพันธ์ระหว่างรสชาติ กลิ่น และเนื้อสัมผัสของอาหาร กับผลกระทบต่อร่างกายหลังการกิน (Post-ingestive effects) เช่น สารอาหารที่ได้รับ ซึ่งทำให้เราพัฒนาความชอบอาหารบางชนิดได้ เช่น การชอบกาแฟหรือเบียร์ที่ตอนแรกอาจรู้สึกขม

งานวิจัยของ Dr. Knight แสดงให้เห็นว่ามีเซลล์ประสาทโดปามีนบางกลุ่มที่ตอบสนองต่อสัญญาณจากภายในร่างกาย เช่น สารอาหารในกระเพาะอาหารหรือลำไส้ และการดื่มน้ำเมื่อกระหายน้ำ สัญญาณโดปามีนที่ล่าช้านี้ช่วยเสริมการเรียนรู้ว่าอาหารหรือเครื่องดื่มนั้นมีประโยชน์ต่อร่างกาย

ความกระหายน้ำและความสมดุลของเกลือ

ระบบควบคุมความกระหายน้ำและความอยากเกลือมีความเชื่อมโยงกันอย่างใกล้ชิด โดยมีเป้าหมายเพื่อรักษาสมดุลของของเหลวและความเข้มข้นของเกลือในเลือด สมองมี 'Osmosensors' ที่ตรวจจับการเปลี่ยนแปลงความเข้มข้นของเกลือในเลือดได้อย่างละเอียดอ่อนมาก (เพียง 1%)

สิ่งที่น่าทึ่งคือสมองสามารถ 'คาดการณ์' ได้ว่าต้องดื่มน้ำเท่าใดเพื่อรักษาสมดุลของเหลว และสามารถดับกระหายได้ภายในไม่กี่นาทีหลังจากดื่มน้ำ แม้ว่าน้ำจะยังไม่ถูกดูดซึมเข้าร่างกายเต็มที่ กลไกนี้อาศัยสัญญาณจากปากและปริมาณน้ำที่ผ่านปาก ซึ่งช่วยให้สมองประเมินและหยุดดื่มได้อย่างแม่นยำ นอกจากนี้ ความเย็นในปากก็สามารถช่วยบรรเทาความกระหายได้เช่นกัน

คำแนะนำในการรับประทานอาหารจากนักประสาทวิทยา

จากความรู้ทางวิทยาศาสตร์ Dr. Knight แนะนำหลักการง่ายๆ ในการรับประทานอาหารเพื่อสุขภาพที่ดีและการจัดการน้ำหนัก:

• จำกัดอาหารแปรรูปสูง: หันมาทานอาหารโฮลฟู้ดมากขึ้น เพราะจะช่วยให้อิ่มนานกว่าและไม่กระตุ้นให้กินมากเกินไป
• ทานโปรตีนให้เพียงพอ: โปรตีนช่วยให้อิ่มและกระตุ้นการเผาผลาญพลังงานได้มากกว่าคาร์โบไฮเดรตหรือไขมัน
• ดื่มน้ำให้เพียงพอ: บางครั้งความหิวอาจเป็นสัญญาณของความกระหายน้ำ การดื่มน้ำก่อนกินอาหารจะช่วยให้ร่างกายไม่สับสน และการดื่มน้ำยังช่วยให้กระเพาะอาหารขยายตัว ซึ่งเป็นสัญญาณหนึ่งของการอิ่ม